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thymidylatsynthase-gen und metastase
gene de la thymidylate synthase et metastase

antisense-oligonukleotide gegen thymidylatsynthase
oligonucleotides antisens diriges contre la thymidylate synthase

verfahren zum bestimmen humaner thymidylatsynthase und versuchskit
methode d'analyse de la thymidylate synthase d'origine humaine et trousse d'analyse correspondante

allerdings hemmt methotrexat in seiner polyglutamierten form die thymidylatsynthase und dihydrofolatreduktase, wodurch möglicherweise die zytotoxizität von 5-fu verstärkt werden kann.
cependant, le polyglutamate de méthotrexate inhibe la thymidylate synthase et la dihydrofolate réductase, ce qui augmente potentiellement la cytotoxicité du 5-fu.

verwendung gemäß anspruch 2 oder 3, worin das nicht-kompetitive folsäure-analogon ein thymidylatsynthase-inhibitor ist.
utilisation suivant la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'analogue d'acide folique non compétitif est un inhibiteur de thymidylate synthase.

verwendung gemäß anspruch 4, worin der thymidylatsynthase-inhibitor ein benzochinazolin-derivat der formel (i): oder ein salz davon ist, worin die gestrichelte linie eine einzel- oder doppelbindung darstellt, r 1 c 1-4 -alkyl oder amino ist, das gegebenenfalls mit einer c 1-4 -alkyl-, c 1-5 -alkanoyl- oder benzyl-gruppe substituiert ist; r 2 , r 3 , r 4 und r 5 gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt sind aus wasserstoff, phenyl, halogen, nitro, einer gruppe s(o) n r 8 , worin n die ganze zahl 0, 1 oder 2 ist und r 8 halogen ist oder c 1-4 -alkyl ist oder eine gruppe nr 9 r 10 , worin r 9 und r 10 beide wasserstoff sind, einer gruppe nr 11 r 12 , worin r 11 und r 12 gleich oder verschieden sind und jeweils wasserstoff oder c 1-4 -alkyl sind, einer gruppe or 13 , worin r 13 wasserstoff oder c 1-4 -alkyl ist, das gegebenenfalls mit halogen substituiert ist; einer aliphatischen c 1-4 -gruppe, die gegebenenfalls mit einer gruppe or 14 oder nr 14 r 15 substituiert ist, worin r 14 und r 15 gleich oder verschieden sind und jeweils wasserstoff oder c 1-4 -alkyl sind; oder zwei vertreter aus r 2 bis r 5 miteinander verbunden sind, um eine benzo-gruppe zu bilden, oder ein vertreter aus r 2 bis r 5 eine gruppe -x-y-r 16 ist, worin x ch 2 , nr 17 , co oder s(o) m ist und m 0, 1 oder 2 ist und r 17 wasserstoff oder eine aliphatische c 1-4 -gruppe ist und y ch 2 , nr 17' , o oder s(o) m , ist, worin m' 0, 1 oder 2 ist und r 17' wasserstoff oder eine aliphatische c 1-4 -gruppe ist, mit der maßgabe, daß x und y nur gleich sind, wenn jedes ch 2 ist, oder -x-y- eine gruppe -o-, -nr 17 -, -ch=ch- oder -n=n- ist, worin r 17 wie zuvor definiert ist, r 16 eine aliphatische c 1-4 -gruppe oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer ring ist, der gegebenenfalls mit einer gruppe r 18 in einer position substituiert ist, die wenigstens ein kohlenstoffatom von dem entfernt ist, das mit y verbunden ist, wobei der 5- oder 6-gliedrige ring gegebenenfalls zusätzlich mit einem halogen substituiert ist; und r 18 halogen, c 1-4 -alkoxy, nitro, nitril, c 1-4 -alkyl, das gegebenenfalls mit halogen substituiert ist, halogen, oder eine gruppe cor 19 ist, worin r 19 hydroxy, c 1-4 -alkoxy oder c 1-6 -alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder zwei carboxyl-gruppen substituiert ist, oder c 1-12 -ester davon, oder r 19 eine gruppe nr 20 r 21 ist, worin r 20 und r 21 gleich oder verschieden sind und jeweils wasserstoff oder c 1-4 -alkyl sind, das gegebenenfalls mit hydroxy substituiert ist, oder r 19 eine aminosäure-gruppe oder ein ester davon ist, worin das erste stickstoffatom der aminosäure-gruppe mit dem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen ring verbunden sein kann, oder r 19 eine c 2-3 -alkylen-gruppe ist, die mit dem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen ring zur bildung eines weiteren 5- oder 6-gliedrigen rings verbunden ist; r 6 und r 7 gleich oder verschieden sind und jeweils wasserstoff, c 1-4 -alkyl, das gegebenenfalls mit hydroxy substituiert ist, oder c 1-4 -alkoxy oder mit brom substituiertes methyl sind oder zusammen eine benzo-gruppe bilden; mit der maßgabe, daß wenigstens ein vertreter aus r 2 bis r 7 von wasserstoff verschieden ist und daß r 4 nicht methoxy ist, wenn r 1 methyl ist.
utilisation suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de thymidylate synthase est un dérivé de benzoquinazoline de la formule (i) ou leurs sels, formule dans laquelle la ligne en traits interrompus représente une simple ou double liaison, r 1 représente un radical alkyle en c 1 à c 4 ou amino éventuellement substitué par un radical alkyle en c 1 à c 4 , un radical alcanoyle en c 1 à c 5 , ou un radical benzyle, r 2 , r 3 , r 4 et r 5 sont identiques ou différents et sont chacun choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical phényle, les atomes d'halogènes, le radical nitro, un groupe s(o) n r 8 où n est égal à 0, 1 ou 2 et r 8 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle en c 1 à c 4 , ou un groupe nr 8 r 10 où r 9 et r 10 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, un groupe nr 11 r 12 où r 11 et r 12 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en c 1 à c 4 , un groupe or 13 où r 13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à substitution halogénée éventuelle, un groupe aliphatique en c 1 à c 4 , éventuellement substitué par un groupe or 14 ou nr 14 r 15 où r 14 et r 15 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en c 1 à c 4 , ou bien deux des groupes r 2 à r 5 sont liés pour former un radical benzo, l'un des symboles r 2 à r 5 représente un groupe -x-y-r 16 où x représente ch 2 , nr 17 , co ou s(o) m et m est égal à 0, 1 ou 2 et r 17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique en c 1 à c 4 et y est ch 2 , o, nr 17' ou s(o) m' est égal à 0, 1 ou 2 et r 17' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique en c 1 à c 4 , avec la condition que x et y ne sont seulement les mêmes que lorsque chacun d'entre eux représente le radical ch 2 , ou -x-y- représente le groupe -o-, nr 17 -, -ch=ch- ou -n=n- où r 17 est tel que précédemment défini, r 16 représente un groupe aliphatique en c 1 à c 4 , ou un noyau aromatique pentagonal ou hexagonal, éventuellement substitué par un groupe r 18 en une position éloignée d'au moins un atome de carbone de celui lié à y, le noyau pentagonal ou hexagonal étant éventuellement davantage substitué par un atome d'halogène et r 18 représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en c 1 à c 4 , un radical nitro, nitrile, alkyle en c 1 à c 4 à substitution halogénée éventuelle, un atome d'halogène, ou un radical cor 19 où r 19 représente un radical hydroxyle, alcoxy en c 1 à c 4 ou alkyle en c 1 à c 6 éventuellement substitué par un ou deux radicaux carboxyle ou leurs esters en c 1 à c 12 , ou bien r 19 représente un groupe nr 20 r 21 où r 20 et r 21 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en c 1 à c 4 à substitution hydroxylée éventuelle, ou bien r 19 représente un radical amonoacide ou un ester de celui-ci, dans lequel le premier atome d'azote du groupe aminoacide peut être lié à un noyau aromatique pentagonal ou hexagonal pour former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal supplémentaire, ou bien r 19 représente un groupe alkylène en c 2 -c 3 lié au noyau aromatique pentagonal ou hexagonal pour former un noyau pentagonal ou hexagonal supplémentaire, r 6 et r 7 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en c 1 à c 4 à substitution hydroxylée éventuelle, ou un radical alcoxy en c 1 à c 4 , ou un radical méthyle substitué par du brome, ou forment ensemble un groupe benzo, avec la condition qu'au moins l'un des symboles r 2 à r 7 soit différent de l'hydrogène et que r 4 ne représente pas de groupe méthoxy lorsque r 1 représente un radical méthyle.